Una diana eficaz para destruir los reservorios de VIH

El uso de inhibidores de la enzima SMYD2 es eficaz a la hora de despertar al VIH latente para que salga de los linfocitos T y sea destruido por el sistema inmune.
La eficacia de las terapias antirretrovirales frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha posibilitado que, a día de hoy, las personas con VIH puedan vivir muchas décadas tras haber contraído la infección. Sin embargo, no son capaces de erradicar el virus, por lo que la infección nunca llega a curarse. Y es que el VIH se ‘esconde’ dentro de algunas células del organismo, los denominados ‘reservorios virales’, en los que permanece ‘agazapado’ en espera de reactivar la infección. De hecho, este virus latente constituye el mayor obstáculo para lograr la ansiada curación del VIH/sida, según señalo hace poco el director médico de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (EE.UU.), Robert F. Siliciano, en una entrevista concedida a ABC. «A mi entender los reservorios latentes del virus son el principal problema para alcanzar la erradicación. Algunos investigadores creen que los fármacos no alcanzan a todas las células infectadas y consideran que ese el principal obstáculo. Yo por mi parte, y otros muchos investigadores, creemos que los medicamentos son muy buenos, pero no se dirigen a la forma latente». De ahí la importancia de un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco (EE.UU.) en el que se muestra una nueva vía para destruir, por fin, este VIH latente: el uso de una enzima de la familia de las metiltransferasas llamada ‘SMYD2’.Como explica Melanie Ott, directora de esta investigación publicada en la revista «Cell Host & Microbe», «nuestro trabajo se ha centrado en una clase de enzimas que, denominadas metiltransferasas, juegan un papel clave en la regulación de la latencia del VIH. Estas enzimas también pueden tener una importancia creciente en el desarrollo de enfermedades, particularmente del cáncer, por lo que se ha intensificado el esfuerzo en el desarrollo de inhibidores farmacológicos específicos frente a las mismas».

Despertar y matar
Por lo general, el VIH se esconde dentro de los linfocitos T, células del sistema inmune que actúan como primera línea de defensa del organismo frente a los invasores –ya sea un virus, una bacteria o, incluso, una célula cancerígena–. El resultado es que, dado que el virus no ha sido completamente eliminado y puede volver a puede resurgir, el paciente se ve obligado a tomar fármacos antirretrovirales de por vida. Unos tratamientos que, si bien ciertamente eficaces, no están exentos de efectos secundarios, algunos muy serios.

En consecuencia, la cura de la infección por el VIH pasa obligatoriamente por la eliminación de este virus latente –o ‘reservorio viral’–. Y llegados a este punto, ¿qué se puede hacer? Pues a día de hoy se está evaluando una estrategia denominada ‘sacudir y matar’ –o en lengua inglesa, ‘shock and kill’–, consistente en administrar una combinación de fármacos para ‘despertar’ o ‘reactivar’ a los virus latentes y que, una vez fuera de los ‘pisos francos’, sean destruidos por el sistema inmune. Y esta estrategia, ¿es efectiva? Pues la verdad es que no. Los fármacos diseñados para reactivar al virus no lo están haciendo demasiado bien. Es decir, hacen falta fármacos más eficaces.

La enzima SMYD2 puede ser utilizada como una diana terapéutica para la estrategia ‘shock and kill’
Melanie Ott
Como refiere Daniela Boehm, co-autora de la investigación, «en nuestro trabajo hemos monitorizado de forma sistemática más de 50 metiltransferasas para identificar cuál regula la latencia en los linfocitos T infectados. Y lo que hemos visto es que SMYD2 es una de estas enzimas reguladoras, así como que su inhibición reactiva o despierta a las células latentes. Por tanto, SMYD2 puede ser utilizada como una diana terapéutica para la estrategia ‘shock and kill’».

La enzima SMYD2 nunca había sido considerada una diana para el tratamiento del VIH. Sin embargo, a día de hoy ya se han desarrollado inhibidores frente a la misma. Y es que además de su papel, hasta ahora desconocido, en el VIH, SMYD2 también actúa en diferentes tipos de tumores.

Como indica Melanie Ott, «nuestros hallazgos ofrecen una nueva visión sobre la biología y mecanismo de la latencia. Y también muestran una potencial aplicación clínica. Hemos colaborado con la industria farmacéutica y hemos obtenido muestras de pequeñas moléculas en fase preclínica que actúan sobre la enzima SMYD2 y pueden, cuando menos potencialmente, activar el VIH latente».

Diana terapéutica
El siguiente paso fue analizar si estas pequeñas moléculas con capacidad para inhibir SMYD2 podían asimismo despertar al VIH ‘oculto’ y hacerlo salir de sus reservorios. Y para ello, los autores utilizaron células humanas. Los resultados mostraron, como explica Warner Greene, co-autor de la investigación, «que estos pequeños inhibidores de SMYD2 fueron capaces de activar el virus latente en linfocitos T aislados de pacientes con el VIH».

Por todo ello, concluye Melanie Ott, «nuestros resultados establecen la base para un nuevo modelo de latencia del VIH en el que SMYD2 contribuye a la represión a largo plazo del virus latente. Y también revela lazos emergentes entre los tratamientos del VIH y del cáncer a través de dianas farmacológicas comunes. Es cierto que aún estamos lejos de poder aplicarlo en humanos, pero es emocionante comprobar que nuestros resultados podrían conectarse fácilmente con los esfuerzos clínicos».

Fuente: ABC – España

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