Marihuana: Interacciones farmacológicas potenciales

 

Dada su creciente disponibilidad y también la creciente potencia de esta droga,[2] es importante que tanto usuarios como profesionales sanitarios conozcan las posibles interacciones farmacológicas relacionadas con el consumo de marihuana.

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal cannabinoide psicoactivo presente en la marihuana.[2] El cannabidiol (CBD) también se encuentra en altas concentraciones en la marihuana pero no es psicoactivo; tiene un efecto antagonista en los receptores cannabinoides y al parecer bloquea algunos de los efectos del tetrahidrocanabinol.[3] El cannabinol (CBN) es un cannabinoide psicoactivo relativamente débil que existe en muy pequeñas cantidades en la planta de marihuana, pero es uno de los principales metabolitos del tetrahidrocanabinol.[4] La planta de marihuana contiene más de otros 50 cannabinoides, pero los fármacos sintéticos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (por ejemplo, dronabinol y nabilona) contienen únicamente tetrahidrocannabinol sin ningún cannabidiol. El efecto farmacológico de estos productos puede ser diferente al del cannabis natural.[5]

Son escasos los datos disponibles sobre las posibles interacciones farmacológicas relacionadas con el empleo de la marihuana; sin embargo, las interacciones no estudiadas pueden teorizarse con base en el metabolismo de los principales cannabinoides de la marihuana.

Enzimas del CYP450

Las enzimas del citocromo P450 (CYP450) intervienen en el metabolismo de la mayor parte de las sustancias químicas y medicamentos que entran en el cuerpo humano. Los seres humanos tienen aproximadamente 60 genes de CYP. Las enzimas del CYP450 se generan principalmente en los hepatocitos donde ocurre el metabolismo de los fármacos.

Las sustancias químicas o fármacos pueden ser sustratos, inhibidores o inductores de enzimas del CYP450. Los sustratos son sustancias que son metabolizadas por la enzima. Los inhibidores reducen la actividad de la enzima, evitando el metabolismo de sus sustratos y aumentando por consiguiente la concentración y el efecto del sustrato. Por otra parte, los inductores aumentan la actividad de la enzima, intensificando el metabolismo de sus sustratos y disminuyendo así la concentración y el efecto de sus sustratos.[6]

Se sabe que las enzimas CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 son afectadas por el uso de la marihuana.[7,8]

CYP1A2

Se considera que fumar marihuana con regularidad produce la inducción de la enzima CYP1A2, que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de 1A2.[9] En un estudio se informó que el aclaramiento de la teofilina era 48% mayor en individuos que fumaban más de dos cigarrillos a la semana.[10] Cabría esperar que la marihuana tuviese un efecto similar en otros sustratos de 1A2.

Otros sustratos de 1A2: Aminofilina, cafeína, clozapina, duloxetina, estradiol, estrógenos, flutamina, fluvoxamina, frovatriptán, lidocaína, melatonina, mexiletina, mirtazapina, olanzapina, propranolol, ramelteón, rasagilina, ropinirol, tizanidina, triamtereno y zolmitriptán.

CYP3A4

La enzima CYP3A4 interviene en el metabolismo tanto de tetrahidrocannabinol como de cannabidiol.[7] Por consiguiente, los inhibidores de 3A4 pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de estos cannabinoides, en tanto que los inductores de 3A4 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas. En un estudio realizado en el Reino Unido, la rifampicina (inductor de 3A4) redujo 40% la concentración de tetrahidrocannabinol y 20% la de cannabidiol. En el mismo estudio, se observó que el ketoconazol (inhibidor de 3A4) aumenta un 20% la concentración de tetrahidrocannabinol.[11] Cabría esperar que otros inhibidores e inductores de 3A4 produjesen un efecto similar.

Inductores potentes de 3A4: Carbamazepina, enzalutamida, fosfenitoína, fenobarbital, difenilhidantoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina e hipérico (hierba de San Juan).

Inhibidores potentes de 3A4: Claritromicina, darunavir, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mifepristona, nefazodona, nelfinavir, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol.

CYP2C9

Además de CYP3A4, CYP2C9 es otra enzima conocida que interviene en el metabolismo de tetrahidrocannabinol.[7] En un estudio realizado en pacientes que eran metabolizadores lentos de 2C9, las concentraciones de tetrahidrocannabinol fueron tres veces mayores que en aquellos con una función de 2C9 normal.[12] Aunque en ningún estudio documentado se han analizado específicamente los efectos de los inhibidores e inductores de 2C9 sobre las concentraciones de tetrahidrocannabinol, se esperaría que tuviesen efectos similares a los inhibidores e inductores de 3A4.

Inductores potentes de 2C9: Barbitúricos, carbamazepina, difenilhidantoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina e hipérico.

Inhibidores potentes de 2C9: Amiodarona, cimetidina, clopidogrel, delavirdina, disulfiram, fluconazol, fluorouracilo, gemfibrozil, metronidazol, difenilhidantoína, sulfadiazina, sulfametoxazol, tolbutamida, ácido valproico, voriconazol.

CYP2C19

Además de CYP3A4, CYP2C19 es la otra enzima conocida que interviene en el metabolismo del cannabidiol.[7] En un estudio, el omeprazol (inhibidor de 2C19) no incrementó las concentraciones plasmáticas de cannabidiol.[13] Aun con estos resultados inesperados, se debiera suponer que los inhibidores e inductores de 2C19 tienen efectos similares sobre las concentraciones de cannabidiol que los inhibidores e inductores de 3A4 hasta que más estudios permitan dilucidar mejor esto.

Inductores potentes de 2C19: Barbitúricos, carbamazepina, difenilhidantoína, primidona, rifampicina, rifapentina e hipérico.

Inhibidores potentes de 2C19: Cloranfenicol, cimetidina, clopidogrel, delavirdina, efavirenz, esomeprazol, felbamato, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, isoniazida, modafinilo, omeprazol, oxcarbazepina, ticlopidina y voriconazol.

Otras posibles interacciones farmacológicas con la marihuana

Depresores del sistema nervioso central (SNC): Se dispone de datos claros que indican que el tetrahidrocanabinol puede intensificar los efectos sedantes, psicomotores, respiratorios y de otro tipo que tienen los fármacos depresores del CNS y el alcohol.[14,15,16]

Agentes anticolinérgicos, cocaína, simpaticomiméticos: Se sabe que los cannabinoides producen taquicardia. Se han publicado varias monografías de fármacos y estudios clínicos indican que la utilización concomitante de marihuana y anticolinérgicos, cocaína o simpaticomiméticos puede intensificar más los efectos taquicárdicos e hipertensores de los cannabinoides.[17,18,19]

Disulfiram y fluoxetina: Por lo menos dos informes de casos de individuos que tomaron disulfiram y por lo menos un caso de un individuo que tomó fluoxetina mientras también consumió marihuana indican una posible interacción que produce síntomas de hipomanía.[20,21,22] La información para prescribir nabilona y dronabinol también incluye esta interacción farmacológica para advertir sobre el riesgo potencial.[19,23]

Warfarina: Un solo informe de caso publicado describe una interacción con la warfarina en un paciente que también fumaba con regularidad tabaco y marihuana. El paciente tenía múltiples comorbilidades y estaba tomando al menos otros 10 medicamentos. En por lo menos dos ocasiones, el cociente internacional normalizado (INR) del paciente aumentó a valores mayores de 10 con episodios de hemorragia. El único cambio comunicado en las dos ocasiones fue un aumento en la cantidad y la frecuencia de fumar marihuana.[24] Los pacientes que toman warfarina y consumen marihuana con regularidad deben ser objeto de vigilancia estrecha del INR para detectar cualquier interacción potencial.

Fármacos antiepilépticos: En un estudio reciente se analizaron las concentraciones plasmáticas iniciales de antiepilépticos para identificar interacciones farmacológicas entre cannabidiol y 19 antiepilépticos durante un estudio de tolerabilidad abierto realizado en 81 pacientes (39 adultos, 42 niños) con epilepsia refractaria.[25] A medida que se aumentaron las dosis de cannabidiol, los investigadores observaron un incremento en las concentraciones plasmáticas de topiramato (p < 0,01), rufinamida (p < 0,01) y desmetilclobazam (p < 0,01) y disminución de las concentraciones de clobazam (p < 0,01) tanto en pacientes adultos como pediátricos. En los primeros, se observó un incremento significativo en las concentraciones plasmáticas de zonisamida (p = 0,02) y eslicarbazepina (p = 0,04) conforme se incrementó la dosis de cannabidiol. No se observaron otras interacciones farmacológicas entre los 19 antiepilépticos. Los autores recomiendan monitorizar las concentraciones plasmáticas de antiepilépticos en pacientes que reciben cannabidiol, ya que las interacciones farmacológicas pueden correlacionarse con efectos adversos y anomalías en las pruebas de laboratorio.

Tener presente las interacciones y educar a los pacientes

A los pacientes que consumen marihuana se les ha de informar para que eviten drogas que afectan las enzimas relacionadas con CYP450. Cuando no se pueden evitar estas drogas, y se espera que continúe el uso de marihuana, se ha de vigilar de cerca al paciente, por si presenta posibles interacciones farmacológicas.

Fumar más de dos cigarrillos a la semana posiblemente incremente el riesgo de interacciones relacionadas con fármacos.[5,10] No se dispone de datos a gran escala sobre la vigilancia del uso de marihuana en Estados Unidos. Sin embargo, en Washington, un estado en el cual es legal el uso de esta droga, se estima que el usuario promedio fuma dos a tres cigarrillos por semana.[26]

A medida que aumenta la legalización y uso de la marihuana en todo el país, los profesionales sanitarios deben ser más cautos en la situación de uso concomitante de medicamentos y marihuana.

La Dra. Melton agradece la ayuda para la investigación a Nasar Ansari, aspirante a doctor en farmacia y Tandy Branham, aspirante a doctor en farmacia.

Fuente: Medscape/ Dra. Sarah T. Melton

http://espanol.medscape.com/verarticulo/5901569?src=soc_fb_170624_mscpmrk_espanpost_5901569_marihuana#vp_3

 

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