Testear los fármacos en la “vida diaria”, objetivo del Estudio Salford

¿Cómo afecta el tratamiento al paciente en su vida diaria (cuando no se siente observado por el médico)? Este fue el punto de partida del SLS, un estudio innovador con resultados reveladores.

La comunidad científica tiene muy claro que los estudios convencionales (aleatorizados, doble ciego) son muy útiles para determinar la eficacia y seguridad de nuevas moléculas, pero coincide en la dificultad que a menudo supone traducir los resultados de estas investigaciones a la práctica clínica diaria. Ese “salto metodológico” es precisamente el que ha protagonizado el Estudio Salford (Salford Lung Study, SLS), llevado a cabo por la compañía GlaxoSmithKline (GSK) con pacientes de EPOC (SLS EPOC) y asmáticos (SLS asma).

Se trata del primer estudio dentro de su clase, tal y como explica David Leather, Global Medical Affairs Leader de Respiratorio de GSK: “Los especialistas llevaban un tiempo demandando nuevas formas de obtener datos que apoyaran los tradicionales estudios de eficacia, aportando evidencia sobre la efectividad y valor de los fármacos en su práctica clínica habitual, y eso fue lo que nos llevó a contemplar la posibilidad de crear un entorno en el que analizar el impacto que un fármaco (furoato de fluticasona/vilanterol) tiene en tiempo real según la experiencia del paciente en su vida cotidiana. Estableciendo una analogía, lo que se buscaba era pasar de contemplar al león en el zoo (enjaulado y controlado en todo momento) a estudiar su comportamiento en el entorno de un safari. Trasladando este enfoque a los pacientes, el objetivo era observarlos en el mundo real, desde la distancia, pero sin involucrarnos”.

Con este planteamiento, se puso en marcha un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado, en el que los pacientes se identificaban de las bases de datos creadas de las historias clínicas electrónicas de la práctica clínica, y fueron invitados a participar por sus propios médicos de Atención Primaria. El lugar elegido para llevar a cabo la experiencia fue la localidad inglesa de Salford. Leather explica la razón de esta elección: “Para hacer esta observación necesitábamos un entorno que ofreciera información de los pacientes en tiempo real, y tras buscarlo en distintas partes del mundo nos dimos cuenta de que Salford disponía de un registro epidemiológico electrónico y poseía una buena base de datos, con un repositorio de alta prevalencia de enfermedades respiratorias, unido a otros factores como una población estable y, sobre todo, una excelente predisposición de todos los implicados (médicos, pacientes, farmacéuticos) para llevar a cabo la experiencia”.

Reclutamiento heterogéneo
El SLS de asma, publicado recientemente en The Lancet, tenía unos criterios de exclusión mínimos e incluía una amplia y variada representación de los pacientes conasma. En el momento del inicio, la edad media de los pacientes era de 49,8 (la edad mínima eran 18 años), distribuidos por géneros (41 por ciento de hombres, 59 por ciento de mujeres), un factor sobre el que hace hincapié José Manuel Zubeldia, jefe del Servicio de Alergología del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid: “Para mí esta heterogeneidad es el aspecto más importante e innovador del estudio, teniendo en cuenta que únicamente un 3 por ciento de los pacientes que se han reclutado podrían haber intervenido en un ensayo de eficacia tradicional, randomizado y doble ciego. Poder contar con un gran número de pacientes permitió comprobar que los resultados obtenidos por los dos grupos en los que fueron divididos coincidían de forma casi asombrosa y que prácticamente todos los parámetros que se utilizan para valorar otros aspectos clínicos arrojaban datos muy homogéneos, algo muy importante para la validación posterior de las evidencias obtenidas. También hay que destacar la gran capacidad de reclutamiento (el 90 por ciento) y que el número de pacientes que abandonaron el ensayo fue muy bajo, lo que se traduce en unas expectativas muy altas de conseguir resultados. Y por supuesto, el enfoque con el que se abordó, centrado no tanto en si el medicamento (asociación de corticoide inhalado y broncodilatador de larga duración) era más eficaz o no que el resto de tratamientos para el asma, sino en cómo se sentía el paciente, si mejoraba o no, y si cambiaba su actividad normal y hábitos de vida mientras seguía la medicación”.

Cambiar el tratamiento
Zubeldia señala también la importancia que tiene, en un estudio que pretende determinar el control del paciente asmático, la posibilidad contemplada en el SLS de que a mitad del ensayo este pudiera cambiar de tratamiento. “Esto, impensable en un estudio al uso, aquí está expresamente permitido, y refleja una flexibilidad que se da en la vida real, donde el paciente, si considera que no le va bien el tratamiento, cambia de terapia por su cuenta y riesgo”.

En la misma línea, Darío Antolín, alergólogo del Hospital Príncipe de Asturias, de Alcalá de Henares, insiste en la relevancia que implica que sea un estudio pragmático, “es decir, que sea para pacientes y aplicado a pacientes en la vida real, porque aporta datos que efectivamente añaden valor al paciente que vemos en la consulta. El hecho de que la población estudiada sea heterogénea, no seleccionada y con unos criterios de inclusión laxos, hace que incluso participen aquellos con comorbilidades (un número importante de pacientes las presentaban), algo impensable en los estudios convencionales”. Antolín resalta también la importante interconexión entre AP, la Atención Especializada y la Farmacia, en la que se ha basado el estudio, “una situación que a pesar de los avances tecnológicos introducidos en los últimos tiempos, no es factible en muchos sitios debido a factores como las incompatibilidades entre modelos de historia clínica electrónica o informáticos”.

¿Qué pueden aportar las innovaciones y ventajas de la metodología del SLS a los estudios de eficacia tradicionales o cómo pueden complementarlos? Para Antolín, Salford aprovecha los aspectos positivos de ambas metodologías: “refleja las condiciones de la vida real y usa los métodos del ensayo tradicional, pero con nuevas soluciones de la e-Health o e-Asma, es decir, aplica las nuevas tecnologías (internet y herramientas relacionadas) para aportar servicios al paciente asmático. Toda la generación de datos, el Real World Data y el Smart Data que supone esta metodología es lo realmente aplicable, exportable y utilizable para nuestros pacientes, los clínicos y todos los agentes relacionados, ayudando, por ejemplo, a mejorar el control del asma o disminuir el número de exacerbaciones en el caso de la EPOC”.

Para José Luis García, director científico de Savana, el Estudio Salford puede considerarse un salto adelante en la fusión de dos modelos de investigación complementarios, “y en este sentido, creo que la experiencia que ha arrojado puede empezar a cambiar la metodología. La complementariedad en ese tipo de investigación va a ser siempre necesaria, y se va a tener que incorporar a nivel clínico y de cara al sistema europeo, ya que involucrar al paciente y tener en cuenta sus impresiones es cada vez es más importante. Este tipo de iniciativas ayudarán a dirigir los estudios hacia el sentido que el sistema sanitario pide: datos del mundo real”.

En opinión de Zubeldia, complementar los ensayos clínicos tradicionales (que hoy por hoy siguen siendo imprescindibles para establecer la eficacia y seguridad de los fármacos) con estudios tipo SLS puede ofrecer buenos indicadores, en el contexto del mundo real, de aspectos como las comorbilidades o las interacciones con otros tratamientos, “una posibilidad que está en línea con una de las últimas leyes publicadas al respecto en Estados Unidos, aprobada por la Administración Obama, por la cual se permite a una compañía farmacéutica obtener la aprobación de un medicamento si presenta evidencia basada en datos obtenidos en el mundo real sin necesidad de hacer un ensayo clínico tradicional. Esta puerta abierta por la FDA demuestra que este tipo de datos están cobrando una importancia cada vez mayor”. Para Leather, “desde la perspectiva del desarrollo de la industria, los test de eficacia siguen siendo el centro y sus resultados son determinantes, pero la metodología de Salford proporciona otro enfoque, no sólo desde el punto de vista de la efectividad sino también de la seguridad, porque nos permite testar el fármaco en una población más amplia, contemplando las comorbilidades y otros aspectos (por ejemplo, un 20 por ciento eran fumadores, un grupo que se excluye en casi todos los estudios de asma), y nos permite llegar a tener datos de seguridad muy detallados que normalmente sólo se obtienen muchos años después de lanzar el fármaco al mercado”.

Biomarcadores
Respecto a la repercusión de los datos arrojados por la metodología y conclusiones del SLS en el abordaje de estos pacientes, Antolín destaca su papel en la búsqueda de biomarcadores: “Esto es hoy por hoy una necesidad, porque aunque ya se manejan algunos, el biomarcador ideal aún está por encontrar. Y, por otra parte, hay que tener en cuenta que en un contexto europeo de recursos limitados, esta nueva sistemática permite hacer estudios farmacoeconómicos de forma más sencilla y facilita la definición de perfiles de pacientes, algo muy importante ya que el asma es un síndrome complejo. Existen actualmente varios fenotipos especificados en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) o en la internacional (GINA), pero seguramente el análisis de clusters que ofrecen estos estudios en la vida real permita identificar nuevos fenotipos”.

Tal y como comenta Leather, el protocolo del SLS incluía la toma de muestras genéticas de los pacientes y, de hecho, el equipo ya cuenta con la aprobación del comité ético para hacer un seguimiento de estos. “Aún no sabemos cuántos de los participantes vamos a poder incluir, pero este proyecto nos ofrece la posibilidad de actualizar los parámetros (el protocolo de Salford se hizo hace 8 años) e incluir cuestiones como el hallazgo de biomarcadores”. En esta línea, Zubeldia destaca la importancia de este seguimiento y del uso de esos datos genéticos para comprobar, por ejemplo, si los pacientes no respondedores tienen un perfil distinto a nivel del receptor de los corticoides, un aspecto al que apuntan los resultados del estudio. “También se podría emplear una metodología parecida en investigaciones como la que se está llevando a cabo en asma sobre un inhalador con un triple contenido de medicamento (LAMA, LABA y corticoide inhalado). Lo difícil ya lo han hecho los responsables de Salford; ahora se trata de sacar partido a las posibilidades que ha abierto el estudio”.

Una de estas posibilidades es el Estudio PAGE, de GSK Respiratorio, que se está desarrollando con la plataforma de Big Data Savana. “Es un estudio evolutivo que utiliza la metodología tradicional observacional e incorpora la aplicación de las nuevas tecnologías, en la línea del Salford, con el objetivo de recuperar la información contenida en la historia clínica electrónica de forma que sea útil tanto para el médico en su práctica diaria como para el clínico investigador”, explica García.

Fuente: Diario Médico- España

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