La melatonina puede ayudar a aumentar el éxito de los transplantes de médula

Siendo ya utilizada en el tratamiento de disturbios del sueño y blanco de estudios clínicos para combatir el cáncer y otras enfermedades, la melatonina también puede ayudar a aumentar el éxito de los transplantes de médula. La hormona producida a la noche por la glándula pineal, en el cerebro, y que tiene la función de informar al organismo que está oscuro y prepararlo para el reposo nocturno, también regula la disponibilidad de células troncales en la médula ósea.

El descubrimiento fue hecho por investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de San Pablo (IB-USP), en colaboración con colegas del Instituto Weizmann de Ciencias, de Israel, y de otras instituciones del exterior. Resultado de un proyecto de investigación apoyado por la FAPESP, el estudio fue publicado en la revista Cell Stem Cell.

“Hemos descubierto que la proliferación y la liberación de células madre son menores durante el día que por la noche, cuando esas células se almacenan en la médula, y que la melatonina producida por el organismo por la noche es responsable de esa diferencia”, dijo Regina Pekelmann Markus , profesora del IB-USP y coordinadora de la investigación, a la Agencia FAPESP.

“Este descubrimiento sugiere que el horario de la recolección de células madre puede influenciar el éxito de un trasplante de médula ósea en el tratamiento del cáncer“, evaluó.

El grupo de la investigadora en el IB-USP ha enfocado sus estudios en la relación entre la melatonina y el control del sistema inmunológico, el eje inmune-pineal. Los investigadores del Instituto Weizmann, liderados por el profesor Tsvee Lapidot, se han destacado en el estudio de la inmunología de la médula ósea y la movilización de células madre.

En estudios anteriores, el grupo del IB-USP ya había constatado que la melatonina controla la movilidad de las células de la sangre a los tejidos, sanos e infectados. En el caso de infección, la producción nocturna de melatonina es bloqueada, y las células de defensa invaden el tejido infectado.

Por su parte, los investigadores israelíes observaron que, en la médula, las células progenitoras que dan origen a las de defensa quedan protegidas en nichos cercanos al hueso, anidadas por células de defensa del organismo (macrófagos). Continuamente ellas se sueltan de los nichos, se proliferan y dan origen a células precursoras de linajes sanguíneos y huesos. Por esta razón se han utilizado en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.

“Hicimos una serie de experimentos que demostraron que los procesos de liberación y proliferación de esas células, así como el almacenamiento de ellas en los nichos de los huesos de la médula, son mediados por la melatonina, que actúa sobre los macrófagos”, explicó Markus.

Por medio del nuevo estudio, los investigadores determinaron la cantidad de células madre en la médula de los ratones a lo largo de 24 horas. Los resultados de los análisis indicaron que ocurren dos picos diarios de producción de esas células – a las 11h y las 23h -, regulados por la transición entre las fases de cambio en la entrada del día o de la noche

Los picos de producción de las células madre eran impulsados por el aumento o disminución de los niveles de dos sustancias en la médula ósea de los ratones: la norepinefrina (NE) y el factor de necrosis tumoral (TNF).

“Hemos visto que el TNF, que es conocido por causar muerte celular e inflamación, actúa como una señal fisiológica de producción de la melatonina en la médula. Esta molécula aparece en la transición del día a la noche, o lo contrario, y genera picos de producción de las células madre progenitoras “, afirmó Markus.

“La secreción de TNF y NE en la médula ósea induce la proliferación celular y, por lo tanto, hay dos picos de intensa producción, uno de día y otro de noche. Pero ahí entra la melatonina. Durante el día, sólo la melatonina local está presente y las células salen de la médula y van a la sangre “, explicó.

Al bloquear el TNF y la NE en ratones, los investigadores observaron que cesaron los picos diarios de producción de células madre en la médula ósea de los animales, lo que sugiere que esas moléculas son esenciales para la producción, alternativamente, de células indiferenciadas y maduras.

“A las 11, las células madre de la médula se proliferan y se diferencian para formar células de la sangre, y a las 23 se proliferan, pero quedan almacenadas en los nichos de los huesos. Esto permite la existencia de un ciclo diario de producción y reabastecimiento de esas células en la médula ósea “, explicó Markus.

Estrategias de trasplante 

Los investigadores también hicieron otro experimento en que inyectaron melatonina en ratones durante el día para evaluar si era posible invertir los picos diarios de producción de células madre. Los resultados confirmaron esta posibilidad. El típico pico nocturno, con grandes cantidades de células madre indiferenciadas, pasó a suceder por la mañana.

Al transplantar células madre producidas por la noche, también en ratones, fue constatado que ellas fueron dos veces más eficientes que las células cosechadas durante el pico matinal.

“Estos hallazgos pueden dar lugar a estrategias para aumentar la eficiencia de la recolección de células madre en trasplantes de médula en humanos”, evaluó Markus.

Una de las estrategias sería recoger las células madre de la médula de un donante durante el día, porque las células recogidas por la noche van a la médula más rápidamente, donde quedan ancladas y guardadas en los nichos de los huesos. Otra posibilidad sería realizar en los donantes de médula, antes del trasplante, un pretratamiento con melatonina u otras moléculas reguladoras de los ciclos de luz y oscuridad.

“Toda vez que, en transplantes de médula, el objetivo es recolectar las células madre del donante y hacer que puedan ser movilizadas lo más rápidamente para el receptor, vimos que la inyección de melatonina durante el día permite alcanzar ese objetivo”, dijo Markus.

“La utilización de células tronco de la médula para transplante podría ser controlada por vía farmacológica a través de la aplicación de melatonina”, evaluó Markus.

Según la investigadora, una de las preguntas a la cual pretenden encontrar respuesta ahora, es cómo la médula consigue percibir la diferencia entre claro y oscuro, día y noche, por medio del TNF.

“Sabemos que hay influencia de la melatonina, pero queremos identificar el origen de esa hormona, si también viene del cerebro, en la glándula pineal, traída por la circulación, o si es producida por la médula”, dijo Markus.

Artículo original “Daily onset of light and darkness differentially controls hematopoietic stem cell differentiation and maintenance” de Karin Golan, Tsvee Lapidot, Regina P. Markus y otros, puede leers en la revista Cell Stem Cell.

Fuente: Agencia FAPESP (Brasil)

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