Dos nuevos grupos de fármacos orales se investigan para tratar las migrañas

Dos nuevos grupos de medicamentos orales se están investigando para unirse en el corto-medio plazo al arsenal de antimigrañosos para el tratamiento agudo de las crisis. Rimegepant y ubrogepant, antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o gepantes, y lasmiditan, un agonista del receptor de la serotonina 5-HT1F, han finalizado los ensayos de fase III.

Se espera, por tanto, que en breve tomen el relevo de los triptanes, treinta años más tarde de la llegada de estos medicamentos a la clínica, según una revisión sobre los avances en cefaleas aparecida en la revista Neurology.

El mecanismo de acción de los gepantes es muy diferente a los triptanes, explica el neurólogo Samuel Díaz Insa, de la Unidad de Cefaleas del Servicio de Neurología del Hospital La Fe, de Valencia. “Actúan bloqueando o antagonizando el receptor postsináptico de CGRP”, afirma. Este péptido, “que se libera como vasodilatador y proinflamatorio, tiene gran importancia en la génesis y mantenimiento de las crisis”.

Toxicidad hepática 
Los gepantes no tienen un efecto vasoconstrictor. Se ha investigado con seis de ellos y todos han demostrado eficacia en la fase aguda, pero su asociación con problemas de toxicidad hepática llevó a paralizar el desarrollo de dos de ellos.

La revisión apunta que parece que en realidad esta toxicidad tuvo que ver con los metabolitos de los fármacos y no con su mecanismo de acción sobre el CGRP. Sin embargo, “queda la duda razonable de qué puede ocurrir con un teórico abuso de gepantes”, observa Sonia Santos, coordinadora del Grupo de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

El artículo de Neurology expone que los dos gepantes más avanzados en el desarrollo clínico, los citados rimegepant y ubrogepant, han demostrado eficacia en parámetros primarios como estar libre de dolor durante dos horas y frente a la fotofobia en un grado similar a los triptanes. Sin embargo, el porcentaje de pacientes beneficiados se reduce al 20%, mientras que con triptanes y ditanes asciende a un 33%.

Un punto fuerte es su perfil de tolerabilidad. Se asocian en un porcentaje poco mayor que el placebo con náuseas y somnolencia, pero hasta la fecha no se han cumplido los peores temores de que pudieran incrementar la morbilidad cardio y cerebrovascular o las enzimas hepáticas.

Tratamiento preventivo 
Por otra parte, cabe recordar que el CGRP es también la diana de los anticuerpos monoclonales que se han desarrollado para la prevención de la migraña (ver información de salida). En este sentido, una hipótesis es que un potencial uso excesivo de gepantes en pacientes con crisis frecuentes podría, en última instancia, reducir la aparición de nuevas crisis. De hecho, la portavoz de la SEN añade que el gepante atogepant ha demostrado ser eficaz en la prevención de la migraña episódica, y anuncia que está a punto de comenzar un estudio de fase III en la prevención de la migraña crónica.

La otra nueva alternativa a triptanes y gepantes es lasmiditan, que encabeza el grupo de ditanes, fármacos no tan distintos a los triptanes pero con un mecanismo de acción más dirigido y por tanto un mejor perfil de seguridad. Así, el coordinador de la Unidad de Cefaleas del Hospital Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, Jaime Rodríguez Vico, aclara que, a grandes rasgos, los triptanes actúan como agonistas de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, mientras que los ditanes solo actúan como agonistas en los 5-HT1F. Al no intervenir sobre el 5-HT1B, “no tienen el efecto vasoconstrictor de los triptanes y pueden utilizarse con seguridad en pacientes con enfermedad cerebro y cardiovascular y crisis hipertensivas, en los que los triptanes están contraindicados”.

Triptanes y AINE 
Con todo, el especialista asegura que los triptanes “en general son bien tolerados y eficaces”. El riesgo percibido “no es real y en parte se deriva de su mal uso y de sus predecesores, los ergóticos”. Para Rodríguez Vico, el escaso conocimiento que existe sobre estos fármacos alcanza a los prescriptores, “que en lugar de utilizar medicamentos específicos como los triptanes, recurren a derivados mórficos, como tramadol o codeína, que solo sirven para empeorar las migrañas a medio plazo”.

Las guías aconsejan en la terapia aguda de las crisis leves-moderadas de la migraña los AINE a dosis altas y los triptanes en las moderadas-severas. En ambos casos se puede recurrir al otro grupo terapéutico como rescate y en los pacientes con crisis de inicio severo se pueden indicar ambas terapias de forma concomitante, advierte Díaz Insa.

Santos agrega que la eficacia de los ergóticos se sitúa entre AINE y triptanes. “Se consideran tratamiento no específico, son agonistas no selectivos de los receptores 5HT1B/1D y por ello producen una vasoconstricción no selectiva, más intensa y duradera que la de los triptanes, con componente sistémico, que limita su uso de forma generalizada”.

Además, alerta la experta, “interactúan con otros muchos receptores como los 5HT1A, 5HT2, 5HT5 y 5HT7, lo que explica sus efectos secundarios”.

Biológicos comparten el CGRP como diana en la prevención 
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es también la diana de los anticuerpos monoclonales antimigrañosos que se han desarrollado contra su ligando y contra su receptor. Son cuatro y tres de ellos ya tienen el visto bueno de las agencias, erenumab, fremanezumab y galcanezumab, a los que se espera que se una eptinezumab. “Todos han demostrado ser eficaces frente a placebo en la prevención de la migraña, tanto episódica como crónica”, destaca Sonia Santos, de la Sociedad Española de Neurología.

Estos biológicos exhiben una buena tolerabilidad y adherencia, al contrario que los fármacos orales disponibles para la prevención de la migraña, explica Jaime Rodríguez Vico, coordinador de la Unidad de Cefaleas del Hospital Fundación Jiménez Díaz, de Madrid.

También eficacia, “demostrada en ensayos a doble ciego aleatorizados”, y seguridad, “con apenas diferencias con el placebo”. Dada la rapidez de su efecto, el experto señala que se plantea en algunos casos utilizarlos como tratamiento sintomático.

Fuente: Correo Farmacéutico – España

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