Información sobre ARVAC para el Servicio Farmacéutico de vacunación

ARVAC es una vacuna de subunidad proteica recombinante, adyuvada con Hidróxido de Aluminio, diseñada para administrarse como refuerzo y aprobada para su uso en mayores de 18 años.

El diseño de ARVAC se basa en la tecnología de proteínas recombinantes, tecnología utilizada desde décadas en diversas vacunas como la de la Hepatitis B y el VPH. Estas vacunas que utilizan adyuvantes conocidos y antígenos altamente purificados, constituyen una de las plataformas más seguras en el campo de las vacunas. Comparadas con otras plataformas tecnológicas, las vacunas proteicas son muy estables y menos dependientes de complejas cadenas de frío, de hecho, ARVAC se conserva a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Estas características permiten que las vacunas proteicas sean fáciles almacenar y de distribuir.

Por otra parte, al ser preparaciones altamente purificadas de un antígeno específico, garantizan la ausencia de proteínas extrañas y material genómico, por lo que suelen generar menor reactogenicidad. Además en particular la plataforma tecnológica desarrollada para ARVAC permite la posibilidad de adaptar la vacuna a nuevas variantes de SARS-CoV-2 circulantes en la región en tiempos cortos.

El Virus SARS-COV-2, posee en su superficie una proteína denominada Proteína S, Espiga o “Spike Protein”, que es fundamental para el ingreso del virus a las células del cuerpo humano. La porción extrema de la proteína S del virus se denomina “dominio de unión al receptor” o, en inglés “receptor binding domain” (RBD), y es el sitio específico por el cual el virus se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) para mediar la infección viral. Por ello, la mayoría de los anticuerpos neutralizantes contra el virus reconocen la proteína RBD 1;2;3;4 y esto lo hace un blanco atractivo como antígeno en el diseño de vacunas a subunidad proteína contra el SARS-CoV-2.

De hecho, tanto ARVAC como otras vacunas proteicas ya aprobadas en el mundo, e incluso las de ARN mensajero, basan su eficacia en el título de anticuerpos neutralizantes contra este antígeno.

2. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES DE ARVAC

La vacuna ARVAC contra COVID-19 de subunidad proteica RBD contiene un antígeno proteico que incluye la parte de la proteína espiga del virus SARS-CoV-2 denominada RBD de las variantes Gamma y Ómicron. Estos antígenos se producen por medio de tecnología de ADN recombinante usando un cultivo de células de ovario de hámster chino (CHO) en las que se ha incorporado el gen que codifica para la expresión la proteína RBD. La proteína RBD expresada en el cultivo celular se aísla y se purifica mediante varios pasos cromatográficos, obteniéndose un antígeno de altísima pureza La tecnología utilizada en la producción de esta vacuna garantiza una composición definida, con una cantidad de antígeno precisa y la ausencia de impurezas tanto proteicas como de material genético.

2.1. Mecanismo de Acción

Al exponer al organismo humano a esta proteína mediante la aplicación de ARVAC, el sistema inmune refuerza la inmunidad específica contra el virus SARS-CoV-2 obtenida por una vacunación previa.

El mecanismo de acción consiste en bloquear la capacidad de unión de la porción RBD de la proteína espiga al receptor que utiliza el virus para ingresar a la célula, mediante la estimulación de la respuesta inmune humoral y celular, imposibilitando la replicación viral. En la vacuna el antígeno está adsorbido sobre hidróxido de aluminio como adyuvante, para intensificar su acción inmunogénica. La utilización de hidróxido de aluminio como adyuvante activa las células del sistema inmune induciendo una inflamación moderada en el sitio de inyección, atrayendo células presentadoras de antígeno y potenciando la respuesta inmune.

Por otra parte, este adyuvante convierte los antígenos solubles en particulados facilitando su captura por parte de las células presentadoras de antígeno y generando un efecto de liberación prolongada que modula la respuesta inmune. Estas características de las vacunas de proteína recombinante con hidróxido de aluminio explican su muy baja reactogénesis y excelente tolerancia.

2.2. Estudios Clínicos

El desarrollo clínico de ARVAC consistió en dos estudios clínicos: un estudio de fase 1 y un estudio de fase II/III. El estudio de Fase II/III 6 , multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado contra placebo fue llevado a cabo en 2012 voluntarios mayores de 18 años que tuvieran un esquema primario completo de vacunación y hasta 3 dosis de refuerzo, siempre y cuando hubieran recibido su última dosis vacunal al menos 4 meses antes de la inclusión en el estudio. Se incluyeron en el estudio tres versiones de ARVAC: una versión con antígeno basado en RBD de variante Gamma, una versión con antígeno basado en RBD de variante Ómicron BA.4/5 y una versión con ambos antígenos antes mencionados.

El objetivo primario de este estudio fue evaluar la inmunogenicidad de ARVAC mediante la comparación de la tasa de seroconversión obtenida con el candidato vacunal con la tasa obtenida con el placebo. Se utilizó como criterio preespecificado aceptable de inmunogenicidad que las tasas de seroconversión frente a las variantes de preocupación (VOCs por sus siglas en inglés) del SARS-CoV-2 incluidos en los Ags de la vacuna fueran superiores a una tasa de referencia del 75%.

2.2.1. SEGURIDAD DE ARVAC - Resultados del estudio Fase II/III

No se reportó ningún evento adverso serio relacionado con ARVAC (Tablas 1 y 2) – El dolor y la sensibilidad fueron los eventos adversos locales significativamente más frecuentes con la vacuna, aunque en todos los casos fueron de intensidad leve o moderada.

- Los eventos sistémicos solicitados reportados con una incidencia mayor al 10% fueron cefalea (12,3%), fatiga/cansancio (11,8%) y somnolencia (11,3%), los 2 primeros significativamente más frecuentes que el placebo. La presencia de fiebre también fue significativamente más frecuente con la vacuna, pero con una incidencia baja (1,5%). – En los controles de laboratorio, no se encontraron diferencias significativas de relevancia clínica entre la vacuna y el placebo.

2.2.2. EFICACIA DE ARVAC – Resultados del estudio Fase II/III

ARVAC en su versión bivalente ARVAC administrada como refuerzo permite alcanzar títulos de anticuerpos de más de 1030 UI/ml, correlacionados con un 90 % de protección contra enfermedad sintomática 7;8;9 , en más del 85 % de los participantes mayores de 18 años con y sin comorbilidades, y logró una tasa de seroconversión de más del 90% de contra todas las variantes ensayadas (Wuhan, Gamma y Ómicron BA 4.5).

En todos los casos la tasa de seroconversión de ARVAC bivalente supera ampliamente la del placebo y el límite inferior del intervalo de confianza de ARVAC en su versión bivalente supera el 75 % (Tabla 3)

En conjunto los resultados demuestran que la vacuna ARVAC bivalente es altamente inmunogénica, aumentando los títulos de anticuerpos contra las tres variantes virales estudiadas. Las tasas de seroconversión inducidas por la aplicación de ARVAC fueron significativamente superiores a una tasa de referencia del 75% cuando es utilizada como refuerzo tanto en individuos con edades entre 18-60 años.

3. FÓRMULA Cada frasco ampolla multidosis contiene 10 dosis de 0,5 ml de la siguiente composición para administración intramuscular simultánea:

4. INDICACIONES ARVAC es una vacuna de subunidad proteica recombinante de administración intramuscular para la indicación de refuerzo de esquemas de vacunación contra COVID-19 en personas de 18 años y mayores que ya han recibido un esquema completo de vacunación primaria contra esta enfermedad. 5. PRESENTACIONES Envase conteniendo un frasco-ampolla monodosis (1 dosis de 0,5 ml) Envase conteniendo: 100 frascos-ampolla multidosis (10 dosis de 0,5 ml) 6. CONSERVACIÓN Conservar en su envase original entre 2 y 8 °C. No congelar

7. REFERENCIAS 1-Fergie, J. & Srivastava, A. Immunity to SARS-CoV-2: Lessons Learned. Front Immunol 12, 654165 (2021). 2- Hotez, P.J. & Bottazzi, M.E. Developing a low-cost and accessible COVID-19 vaccine for global health. PLoS Negl Trop Dis 14, e0008548 (2020). 3- Dai, L. & Gao, G.F. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat Rev Immunol 21, 73-82 (2021). 4-. Yang, S. et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) against COVID-19 in adults: two randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 1 and 2 trials. Lancet Infect Dis (2021). 5- Pasquevich KA, Coria LM, Ceballos A, Mazzitelli B, Rodriguez JM, Demaría A, Pueblas Castro C, Bruno L, Saposnik L, Salvatori M, Varese A, González S, González Martínez VV, Geffner J, Álvarez D; Laboratorio Pablo Cassará R&D and CMC for ARVAC CG consortium; Feleder E, Halabe K, Perez Lera PE, de Oca FM, Vega JC, Lombardo M, Yerino GA, Fló J, Cassataro J. Safety and immunogenicity of a SARS-CoV-2 Gamma variant RBD-based protein adjuvanted vaccine used as booster in healthy adults. Nat Commun. 2023 Jul 28;14(1):4551. doi: 10.1038/s41467-023-40272-3. PMID: 37507392; PMCID: PMC10382514. 6- Estudio aprobado por ANMAT bajo la disposición autorizante Nro. DI-2023-181-APN-ANMAT#MS, el 09 de enero de 2023. El protocolo ha tenido 2 enmiendas; la enmienda Nro. 1 (V. 1.4 de fecha 05 Feb 2023) fue aprobada por ANMAT el 13 de febrero de 2023 y la enmienda Nro. 2 (V 2.0 de fecha 22 May 2023), el 31 de mayo de 2023. 7. Feng, S., et al., Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med, 2021. 27(11): p. 2032-2040. 8. Khoury, D.S., et al., Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med, 2021. 27(7): p. 1205-1211. 9. Goldblatt, D., et al., Towards a population-based threshold of protection for COVID-19 vaccines.mVaccine, 2022. 40(2): p. 306-315

 

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