Hay una superfamilia de moléculas que intriga a los investigadores. Una de ellas es la que regula al glutamato. Esta superfamilia de moléculas conocidas como receptores acoplados a proteínas G (GPCR) tiene un integrante llamado receptor mGlu1. En este receptor se concentró el trabajo del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) de la Universidad de Vanderbilt.
El receptor está vinculado al aprendizaje, la memoria, la ansiedad, el dolor y los trastornos cerebrales como la esquizofrenia, el Parkinson, el Alzheimer y el autismo. Por eso, no es raro que los investigadores vean en esta superfamilia una emocionante oportunidad para diseñar futuros medicamentos que traten los trastornos cerebrales.
A escala atómica
Jeffrey P. Conn, profesor de Farmacología y director del Centro Vanderbilt, dice que esta nueva comprensión de cómo las moléculas similares a las drogas se acoplan al receptor a un nivel atómico promete tener un impacto importante para descubrir fármacos.
La superfamilia GPCR se acopla a la membrana celular y detecta varias moléculas fuera de la célula, incluyendo olores, hormonas, neurotransmisores y hasta la luz.
Después de unir a estas moléculas, los GPCR desencadenan una respuesta específica dentro de la célula. Más de un tercio de los fármacos terapéuticos tienen como objetivo los GPCR, incluyendo a los medicamentos para la alergia y el corazón, a los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central y a los antidepresivos .
El trabajo del laboratorio de Stevens ha girado en torno a la determinación de la estructura y función de estos GPCR. Los GPCR no se conocen bien y muchos avances fundamentales se están produciendo debido a la comprensión de los GPCR como máquinas complejas, cuidadosamente reguladas por el colesterol y sodio .
Cuando el equipo del Instituto Scripps empezó a interesarse en la intimidad del mGlu1, se asociaron a la Universidad de Vanderbilt, que son quienes mejor entienden en todo el mundo al receptor mGlu1
PROTEÍNAS FRÁGILES Y DIFÍCILES DE ENGAÑAR Los receptores acoplados a proteínas G son proteínas frágiles y sumamente endebles cuando no están ancladas en sus membranas celulares nativas.
Engatusarlas para que se alineen para formar cristales, de manera que sus estructuras se puedan determinar a través de cristalografía de rayos X, ha sido un reto formidable.
El caso del receptor mGlu1 es particularmente complicado, ya que, además de ser amo y señor en su membrana, tiene un gran dominio que se extiende en el espacio extracelular.
Por otra parte, se necesitan dos copias de este receptor múltiple para transmitir la señal de glutamato a través de la membrana que, finalmente, excitará al cerebro. Nunca antes se había visto con detalle la estructura de este receptor.
Los investigadores usaron cristalografía de rayox C, mutagénesis y el modelados de proteínas dobles. Al final del estudio se logró una imagen en alta resolución del mGlu1. Vieron que las membramas están cubiertas por otras moléculas, lo que restringe la acción deseada. Al entender cómo actúan estas moléculas, el diseño de fármacos moduladores ya no está tan lejano.
Fuente: Scripps Research Institute
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